Tagarchief: cel

Celbiologen winnen Nobelprijs.

cel7 Oktober 2013 – 11:30. Gespannen kijk ik naar mijn computerscherm, en dan verschijnt het:

“The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has today decided to award the 2013 Nobel Prize in Physiology or Medicine jointly to James E. Rothman, Randy W. Schekman and Thomas C. Südhof for their discoveries of machinery regulating vesicle traffic, a major transport system in our cells.”

Elk jaar kijk ik reikhalzend uit naar de bekendmakingen van de Nobelprijzen, de Oscars van de Wetenschappen. Dit jaar voor het eerst via het live-blog van de Britse krant The Guardian, waarvoor ze een dikke pluim verdient. Bij het lezen van de naam James Rothman gaat er een siddering van opwinding door mijn lijf. Ik weet direct waar het over gaat en welke namen hierop gaan volgen. De drie pioniers die het transportproces van moleculaire vracht in de cel ontrafeld hebben. Het vakgebied waar ik mijn gehele academische loopbaan aan heb gewijd. Ik ben niet alleen razend enthousiast vanwege het onderwerp, maar vooral omdat het een viering van de fundamentele wetenschap is. Het ondergeschoven kindje bij veel huidige beleidsmakers die vooral naar toepassingen streven. Ze falen in te zien dat onderzoek in de eerste plaats kennis oplevert, de belangrijkste randvoorwaarde voor een duurzame stroom aan innovaties. Fundamenteel onderzoek wordt gedreven door nieuwsgierigheid en verwondering hoe op het meest basale niveau materie met de omgeving reageert. Onderzoek hoort dus vooral origineel en vernieuwend te zijn, en een belangrijke vraag te beantwoorden. De Nobelprijs voor de Geneeskunde van dit jaar illustreert dat als geen ander.

De vraag die deze drie heren bezighield was de volgende: hoe komen moleculen op de juiste plek in de cel terecht? Het antwoord bleek een cellulair distributie systeem, ook wel de secretieroute genoemd. Net als het menselijk lichaam bestaan cellen ook uit organen. Deze celorganen worden organellen genoemd – voor kleine orgaantjes, en worden door een vettig membraan omsloten en beschermd van invloeden van buitenaf. Zoals in het lichaam ieder orgaan een specifieke functie vervult, zo ook de celorganellen. Hierdoor hebben organellen een verschillende chemische samenstelling, die je in het laboratorium als een soort van chemische vingerafdruk van elkaar kunt onderscheiden. Deze chemische samenstelling bestaat uit eiwit-, vet-, en suikermoleculen. Sommige moleculen verlaten echter de cel. Denk bijvoorbeeld aan hormonen (zoals insuline) en neurotransmitters; dat zijn stofjes die noodzakelijk zijn voor de informatieoverdracht tussen zenuwcellen bijvoorbeeld in ons brein.

Door al deze eigenschappen in overweging te nemen konden de wetenschappers voorspellingen maken welke randvoorwaarden noodzakelijk zijn zodat moleculen niet willekeurig ergens heen gestuurd worden. Het sleutelwoord hier is selectiviteit. Denk hier bijvoorbeeld aan een zeef waarbij je stoffen kunt scheiden op basis van hun grootte. Er moet dus een transportsysteem in de cel aanwezig zijn waarbij sommige moleculen selectief doorgang verkrijgen terwijl andere worden tegengehouden. Bovendien moeten zowel in de “zeef” als in de moleculen bepaalde informatie versleuteld zitten zodat de moleculaire vracht door middel van een sorteringsstap van elkaar onderscheiden kan worden en via een afleveringsstap op het juiste moment op de juiste plek binnen of buiten de cel terecht komt.

Op basis van deze voorspellingen werden er vervolgens proeven bedacht om hun geldigheid te testen. Één van de nieuwste Nobeltelgen, Randy Schekman bedacht eind jaren 70 van de vorige eeuw het volgende hele simpele, maar uiterst elegante experiment. Als moleculaire vracht, ook wel cargo genoemd, niet meer afgeleverd wordt, dan worden de cellen waarin zich deze cargo ophoopt zwaarder. Maar ja hoe kom je dan aan die zware cellen als je nog geen idee hebt hoe het proces werkt. Doordat alle informatie over het functioneren van de cel zit opgeslagen in het DNA, besloot hij willekeurige fouten in het DNA aan te brengen. Dat kan bijvoorbeeld door cellen bloot te stellen aan chemische stoffen waarbij er tijdens de vermenigvuldiging van DNA moleculen foute kopieën ontstaan. Die fouten in de DNA code noemen we mutaties- wat letterlijk “veranderingen” betekent. De willekeur waarbij deze mutaties ontstaan is heel belangrijk als je een proces probeert te ontrafelen maar nog niet weet waar je het precies zoeken moet. Er ontstaan nu verstoringen in heel veel verschillende processen in de cel, ook processen die helemaal niets met het transport van cargo moleculen te maken hebben.

secretie route_mutanten

Orginele bron: www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2013/med_image_press_eng.pdf

In plaats om te moeten zoeken naar de speld in een hooi berg voorspelden Schekman en zijn team dat de cellen waarbij het transport verstoord was in gewicht zouden toenemen. Vergeleken met de cellen waarbij dit proces wel doorgang kreeg zouden deze cellen dus zwaarder zijn. Na de behandeling werden de cellen als het ware gewogen en konden ze op die manier de zware cellen scheiden van de andere cellen. Hierna werden deze zwaardere cellen onder de microscoop bekeken en vergeleken met gezonde cellen die niet aan de chemische behandeling waren blootgesteld. Wat ze vervolgens zagen was dat in de zwaardere cellen zich membraan omhulde pakketjes vol met cargo ophoopten en in gezonde cellen niet. Dit bood perspectief! Immers werd hun vooronderstelling bevestigd, er hoopte werkelijk cargo op in de cellen die zwaarder waren. Door de chemische behandeling van cellen werden uiteindelijk een twintigtal verschillende genen gevonden die cellen zwaarder maakten. Genen zijn die stukjes DNA waarvan de informatie omgezet kan worden in de werktuigen van de cel; de eiwitten.

Om te bewijzen dat deze genen ook daadwerkelijk direct betrokken waren bij het transport van cargo werden ze één voor één uitgeschakeld. Wat bleek, cellen hebben inderdaad verschillende sorteerstations, die als moleculaire zeef dienen voor de selectieve afgifte van cargo. Deze sorteerstations waren oude bekenden voor de celbiologen: namelijk de celorganen of organellen. Tien genen waren betrokken bij het eerste sorteerstation van de cel: het endoplasmatisch reticulum, en twaalf genen bij het tweede sorteerstation: het Golgi apparaat. Als een gen dat betrokken is bij de eerste sorteerstation wordt uitgeschakeld, stapelen alle cargo moleculen zich daarin op. Enkel moleculen die in het Golgi apparaat, het celmembraan of buiten de cel werken vinden normaliter doorgang uit het endoplasmatisch reticulum. Met andere woorden, alleen die moleculen die hun functie in het endplasmatisch reticulum vervullen, blijven daar achter. Cargo moleculen die de cel uiteindelijk moet verlaten leggen de langste weg af en doorlopen beide sorteerstations. Hierbij wordt altijd dezelfde route gevolgd, van het endoplasmatisch reticulum, via het Golgi apparaat, naar de celmembraan (de laatste barrière tussen het binnenste van de cel en de buitenwereld) die ze vervolgens uitscheidt. Deze route noemen we de secretieroute, letterlijk “de weg die naar uitscheiding leidt”.

secretie routeIn de loop van de jaren is er een hoop werk verzet door de Nobellaureaten en andere wetenschappers, en is ons begrip van de secretieroute veel gedetailleerder. Zo weten we nu dat de cargo moleculen zelf ook signalen bevatten die de cel vertellen waar ze heen moeten. Je kunt het vergelijken met de postcode die je op een brief schrijft. Het transport tussen de verschillende sorteerstations (er zijn er inmiddels meer blootgelegd), wordt bewerkstelligd door membraan omhulde transportblaasjes, de cellulaire versie van de Ford Transit, waarin cargo moleculen veilig verpakt en vervoerd worden. Inmiddels is een heel scala aan moleculaire machines ontdekt die nodig zijn voor het vervoer van cargo in de cel. Zo heeft bijvoorbeeld Jim Rothman de moleculaire equivalenten voor klittenband en ritsen opgespoord die ervoor zorg dragen dat transportblaasjes aan de sorteerstations kunnen vastklitten en samensmelten om hun cargo af te leveren. Ook zijn er moleculaire steigers en kooien die transportblaasjes vanuit de sorteerstations kunnen vormen, en moleculaire scharen die de blaasjes vervolgens af laten snoeren. Er loopt zelfs een heel spoorwerk kriskras door cellen heen, waarlangs de met cargo gevulde transportblaasjes voorbij razen. Thomas Südhof ontdekte een soort van moleculaire schakelaar die in hersencellen aanwezig is en die heel precies de timing van afgifte of uitscheiding van neurotransmitters regelt. Zulk soort schakelaars bleken ook te werken in cellen die hormonen uitscheiden. In afwachting van het juiste signaal, worden op die manier zowel hormonen als neurotransmitters enkel uitgescheiden als ze nodig zijn, wat de cel een hoop energie bespaart.

Het is fascinerend en baanbrekend onderzoek geweest dat deze drie heren en hun laboratoria hebben verricht. De Nobelprijs hebben ze dan ook dik en dik verdiend. Hun onderzoek onderstreept bovendien de noodzaak om te blijven investeren in fundamenteel onderzoek. Defecten in het transport van cargo moleculen blijken namelijk in een verscheidenheid van ziekten op te treden, waaronder een aantal neurologische en immunologische aandoeningen, als ook bij diabetes. Alleen weten wetenschappers dat vaak niet op voorhand, waardoor het in het huidige financieringsklimaat maar zeer de vraag is of zulk grensverleggend onderzoek een lang leven beschoren is.

Zonder een basaal begrip over hoe een gezonde cel functioneert krijgen we geen nieuwe aanknopingspunten meer hoe we zieke cellen kunnen genezen. Fundamenteel onderzoek maakt het mogelijk geneesmiddelen te ontwerpen die precies aangrijpen op het punt waar het mis gaat in de cel. Dat zorgt niet alleen voor betere medicijnen, maar ook een hoop minder bijwerkingen. Investeringen in kennis en innovatie renderen dus vaak pas na langere tijd, soms pas na tien tot twintig jaar. Zeker als Nederland in de top 5 van de mondiale kenniseconomie wil blijven meedraaien zijn investeringen en een duurzaam kennis- en innovatiebeleid essentieel om die ambitie ook te kunnen verwezenlijken. Ik hoop dan dat onze huidige beleidsmakers met even veel enthousiasme als ik kennis hebben genomen van de Nobelprijs aankondigingen van dit jaar. Maar nog meer hoop ik dat ze het belang inzien van fundamenteel onderzoek en het één van de speerpunten van het beleid voor de komende jaren maakt.

Apart kader:
Wist je dat?

  • Transportblaasjes gemiddeld 4 keer zo snel zijn als Usain Bolt de 100 meter loopt!
  • Dat wij vlinders in onze buik voelen als we verliefd zijn, ons eten kunnen verteren, na kunnen denken, en ziektes bestrijden allemaal dankzij transportblaasjes!
  • Sommige virussen transportblaasjes kidnappen om zich te vermenigvuldigen!
  • De kennis van de secretieroute ons geholpen heeft om gistcellen insuline te laten produceren!
  • Het pigment in onze huid, haar, en ogen afkomstig is van gespecialiseerde transportblaasjes!
  • Een gemiddelde koe 25 liter melk per dag produceert door heel veel transportblaasjes te maken!
  • Rode bloedcellen (en bacteriën) de enige cellen in ons lichaam zijn die geen secretieroute hebben!

Copyright © 2013 dwarsliggersschrijven.nl